Malattia di Wilson

La malattia di Wilson (MW) è dovuta ad una mutazione del gene ATP7B, localizzato sul cromosoma 13.
Esso codifica per una proteina (copper-transporting ATPase 2), a localizzazione intracellulare transmembranaria indispensabile per legare atomi di rame alla ceruloplasmina. Il rame legato alla ceruloplasmina a livello epatocitario viene così eliminato per via biliare. Il gene è espresso principalmente a livello epatico e renale, e appartiene al gruppo delle ATPasi di tipo P.
Il gene ATP7B è simile ad un altro gene, denominato fATP7A (57% di omologia), la cui mutazione è responsabile della malattia di Menkes.


Sono conosciute oltre 260 mutazioni di questo gene. Le più comuni sono:

• H1069Q (mutazione più frequente in Europa)
• R778L (mutazione più frequente in Asia)
• Mutazioni a livello del promoter (descritte quasi esclusivamente in Sardegna)

MANIFESTAZIONI CLINICHE

La malattia è trasmessa come carattere autosomico recessivo. La diagnosi viene posta in un ampio range di età (più frequentemente tra i 6 e i 45 anni), in base ad una variabile combinazione di sintomi epatici, neurologici e psichiatrici. La malattia prende anche il nome di "degenerazione epato-lenticolare", per il caratteristico coinvolgimento epatico, e per il tropismo del rame a depositarsi a livello del nucleo lenticolare (costituito dal putamen e dal globo pallido, parte del sistema dei gangli della base). La sintomatologia è molto variabile.

Disturbi epatici:

• episodi di ittero ricorrenti
• malattia acuta self-limitante simile ad una epatite
• epatite simile ad epatopatia autoimmune
• insufficienza epatica fulminante
• insufficienza epatica cronica
• cirrosi (raramente)

Manifestazioni neurologiche:

• disturbi del movimento (tremori, perdita di coordinazione, perdita di controllo dei movimenti fini, corea, coreoatetosi)
• distonia (rigidità, disturbi del cammino, coinvolgimento pseudobulbare)

Manifestazioni psichiatriche:

• depressione
• comportamenti nevrotici
• disorganizzazione della personalità
• talora deterioramente intellettuale

Anello di Kayser-Fleischer

L'anello di Kayser-Fleischer deriva dal deposito di rame a livello della membrana del Descemet della cornea, e riflette l'elevata quota di rame presente nell'organismo. Esso è presente nel 50-60% dei pazienti con malattia epatica, e nel 90% dei pazienti con manifestazioni neurologiche o psichiatriche. Può essere facilmente osservato con l'utilizzo della lampada a fessura.

La triade classica costituita da (i) malattia epatica, (ii) disturbi del movimento, (iii) anello di Kayser-Fleischer, è di rara osservazione. E' possibile invece osservare pazienti con prevalenti manifestazioni (all'esordio):

• epatiche: 40%
• neurologiche: 40%
• psichiatriche: 20%

In una minoranza di casi è possibile che la manifestazioni clinica all'esordio sia una anemia emolitica. Quest'ultima evenienza è frequente quando sono presenti alte concentrazioni ematiche di rame libero (non legato alla ceruloplasmina), che determina la distruzione degli eritrociti.

Altre manifestazioni cliniche, più rare, comprendono:

• coinvolgimento renale (micro-proteinuria, micro-ematuria, sindrome di Fanconi)
• artriti (accumulo di rame nel liquido sinoviale)
• pancreatite
• cardiomiopatie
• aritmie cardiache
• rabdomiolisi
• vari disturbi endocrinologici
• sunflower cataracts
• carcinoma epatocellulare (raro, ma osservato nella malattia di Wilson)

DIAGNOSI

Test di laboratorio mostrano:

• bassi livelli di ceruloplasmina nel sangue
• aumento del rame urinario (aumento della cupruria)
• accumulo epatico di rame (superiore a 250 microgrammi di rame per grammo secco di fegato)
• alta concentrazione di rame ematico non legato alla ceruloplasmina (free-copper)

I test da eseguire in caso di sospetto sono quindi:

• visita oftalmologica con lampada a fessura
• misurazione della ceruloplasmina sierica
• misurazione della cupruria nelle 24h
• biopsia epatica e quantificazione del rame
• tests genetici

La quantificazione del rame in biopsia epatica può risultare nella norma, nel caso il prelievo sia stato effettuato in zone di parenchima epatico non interessate dalla deposizione del metallo.

CENNI DI TERAPIA

1. Penicillamina e triene sono composti in grado di chelare il rame
2. Lo zinco è un induttore della metallotioneina, espressa a livello del tratto gastrointestinale. Questa proteina lega il rame nel tratto gastroenterico e ne previene l'assorbimento
3. Antiossidanti (sono stati riscontrati bassi livelli di vitamina E nei pazienti con MW)
4. Restrizione dietetica di cibi ad alto contenuto di rame (fegato, cioccolato, funghi, crostacei, noci)
5. Trapianto di fegato

FONTI

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/wilsondisease.html
http://digestive.niddk.nih.gov/DDISEASES/pubs/wilson/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1413/