Disfunzione erettile

- Fisiologia asse riproduttivo maschile -

Il GnRH è un ormone ipotalamico rilasciato in maniera episodica, che controlla biosintesi e rilascio delle gonadotropine ipofisarie (LH, FSH), secrete in maniera pulsatile dall'ipofisi anteriore. Agiscono a livello del testicolo controllandone spermatogenesi, produzione di ormoni steroide e peptidi gonadici. L’LH è il principale stimolo per la produzione di testosterone; FSH e Inibina B regolano la spermatogenesi in presenza di testosterone.

Il testosterone è convertito dalla 5alfa-reduttasi a diidrotestosterone (androgeno più potente) o dalla aromatasi in estradiolo. Sono stati trovati recettori per gli estrogeni (ER-alfa), per cui si pensa che anche l’estradiolo giochi un ruolo nella spermatogenesi. I livelli dell’LH sono controllati primariamente dal GnRH, mediante meccanismo a feedback negativo, ad opera di testosterone ed estradiolo. I livelli di FSH sono controllati anch’essi dal GnRH ma anche dagli ormoni steroidei e dai peptidi gonadici (inibina B, activina A, follistatina). Il testosterone è secreto con ritmo circadiano, aumentando durante la notte.

- Fisiologia dell’erezione -

Il tessuto erettile del pene consiste nei corpi cavernosi, posizionati dorsalmente, e nel corpo spongioso, posizionato ventralemente. Numerosi spazi lacunari sono separati da trabecole, costituite da cellule muscolari lisce arrangiate come un sincizio, e cellule endoteliali che le rivestono. La vascolarizzazione è assegnata all’arteria pudenda, ramo dell’arteria iliaca interna, che dà origine all’arteria dorsale del pene e alle arterie profonde del pene; i rami terminali sono le arterie elicine. La vasodilatazione di queste ultime fa aumentare il flusso ematico.
L’erezione è un processo vascolare, iniziata da stimoli psicologici (o fisiologici) a livello corticale. Lo stimolo viene modulato nel sistema limbico, integrato a livello ipotalamico e trasmesso lungo il midollo spinale. Attraverso nervi spinali sacrali e autonomici si realizza il riflesso dell’erezione.

Norepinefrina, endotelina e altri fattori vasocostrittivi determinano una contrazione tonica (permanente nello stato di flaccidità) del muscolo liscio del pene. PGE1 e NO determinano rilassamento del muscolo liscio trabecolare e vasodilatazione.

Per permettere l’erezione è necessaria la dilatazione del letto arterioso, per riduzione delle resistenze, e rilassamento del muscolo liscio trabecolare che riveste i minuscoli spazi che costituiscono i corpi cavernosi e il corpo spongioso. Il rilassamento è mediato da NO, rilasciato dalle cellule endoteliali e dalle terminazioni nervose; l’NO attiva la GC e porta alla produzione di cGMP.

• Innervazione simpatica: azione anti-erettile
• Innervazione parasimpatica: azione pro-erettile
• Innervazione somatica: sensibilità

Nei corpi cavernosi e nel corpo spongioso esistono milioni di piccoli spazi, chiamati lacune. Ciascuno è circondato da una parete di muscolo liscio. Quando il neurotrasmettitore rilassa questa muscolatura liscia trabecolare, e dilata le arterie elicine, gli spazi lacunari si riempiono di sangue, che viene intrappolato per veno-occlusione.
All’attivazione del SNC, segue rilassamento del muscolo cavernoso, e aumento del flusso nelle arterie elicine. Il riempimento delle lacune comporta espansione dei corpi cavernosi, che così comprimono le vene contro la tunica albuginea, che è rigida, impedendo il deflusso venoso.

• Rilassamento muscolatura liscia = erezione
• Contrazione muscolatura liscia = flaccidità

Perché abbia termine l’erezione, è importante l’azione della PDE5 (fosfodiesterasi-5), che causa riduzione del cGMP, portando al processo inverso. Inibitori della PDE5 (sildenafil, tardenafil, tadalafil) agiscono proprio su questo meccanismo.

- Classificazione Disfunzione Erettile -

La Disfunzione Erettile (DE) può essere definita come l’inabilità a raggiungere o mantenere una erezione sufficiente per permettere un rapporto sessuale soddisfacente, nel 50% dei tentativi.
La prevalenza aumenta con l’età (40aa = 2%, 55aa = 20%, 80aa = 50-75%). Nella maggior parte dei casi, l’eiaculazione è preservata; talora una eiaculazione precoce precede lo sviluppo di DE; desiderio sessuale e libido sono preservati (tranne negli ipogonadismi e nelle malattie psichiatriche). Viene classificata in 5 categorie:

• Impotenza vascolare - 50-60%
• Impotenza neurogenica - 10-20%
• Impotenza psicogenica - 30-40%
• Impotenza iatrogena - 8-10%
• Impotenza ormonale - 3-8%

Spesso sono presenti meccanismi multipli.

Cause vascolari. Malattie vascolari sono la causa più comune dei pazienti con impotenza (40%). L’insufficienza arteriosa determina problemi nel flusso ematico ai corpi cavernosi. Si distinguono disturbi macro- e micro vascolari. Ipertensione, iperlipidemia e diabete sono alcuni esempi.

• Aterosclerosi
• Ipertensione arteriosa
• Diabete mellito (50% dei casi)
• Trauma
• Malattia di Peyronie
• Sindrome di Leriche

Cause neurogeniche. Traumi al midollo spinale o malattie sistemiche (diabete) e malattie neurologiche primarie. Prostatectomia radicale, irradiazione pelvica, disordini che causano neuropatie periferiche.

• Ictus cerebri
• Malattia di Alzheimer (50% dei casi)
• Morbo di Parkinson (35% dei casi)
• Sclerosi multipla (70% dei casi)
• Neuropatia diabetica, neuropatia periferica
• Tabe dorsale
• Traumi spinali
• Traumi pelvici
• Chirurgia pelvica

Cause psicogeniche. Ansia da prestazione; esordio acuto associato ad un evento stressogeno; pazienti con sottostante psicosi o nevrosi (con anche riduzione della libido); molti farmaci per il trattamento di malattie psichiatriche.

• Ansia da prestazione
• Problemi relazionali di coppia
• Stress
• Depressione severa (90% ne soffrono), moderata (60%), lieve (25%)

Cause iatrogene. Molti farmaci provocano DE:

• antipertensivi (diuretici tiazidici, beta-bloccanti, verapamil, metildopa, clonidina, idralazina), 
• antiandrogeni (cimetidina, flutamide, spironolattone: ginecomastia ed impotenza), 
• farmaci psichiatrici (antipsicotici, antidepressivi, tranquillanti), 
• altri (digossina, fenitoina, carbamazepina, ketoconazolo, metoclopramide), 
• alcol, fumo, droghe (TCH, eroina, cocaina, anfetamina).

Cause ormonali. L’ipogonadismo è una causa rara di DE (10%), ma è una forma più frequente nei soggetti giovani. Ipotiroidismo, ipertiroidismo, diabete mellito e malattie metaboliche.

• Ipogonadismo primario
• Ipogonadismo secondario
• Iperprolattinemia
• Meno comuni: ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, sindrome di Cushing

Malattie sistemiche. Diabete mellito, insufficienza renale, insufficienza epatica, scompenso cardiaco.

Prevalenza della disfunzione erettile nelle diverse patologie

- Fattori di rischio -

Scarsa attività fisica, obesità, vita sedentaria, fumo, consumo di alcol.

- Impotenza stuttering -

Termine per descrivere l’alternarsi di periodi di DE e periodi di normale attività sessuale. La sclerosi multipla è la principale causa di questa forma. Questo fenomeno può essere la manifestazione iniziale della SM; è presente nel 50% dei casi di SM nel corso della malattia.

- Diagnosi differenziale DE organica-psicogenica -

Diagnosi differenziale tra disfunzione erettile organica e disfunzione erettile psicogenica

- Diagnosi -

Anamnesi patologica e sessuologica. Ricercare i fattori di rischio per DE, e altre forme di disfunzione sessuale (eiaculazione precoce, recurvatio penis); valutare le modalità d’esordio del disturbo, il grado di DE, la presenza di erezioni mattutine, la frequenza e la durata delle erezioni, il raggiungimento della soddisfazione sessuale. È disponibile un questionario a 15 domande (IIEF, indice internazione della funzione erettile), con punteggio.

Esame obiettivo. Valutare i caratteri sessuali secondari (sviluppo muscolare, pattern della peluria, presenza di eventuale ginecomastia, volume testicolare); polsi periferici; esame neurologico (neuropatie periferiche? Vibrazione, tocco leggero; riflesso cremasterico; tono sfintere anale, riflesso bulbo-cavernoso); esame dei genitali (malattia di Peyronie, curvature inusuali, placche palpabili, lesioni superficiali); esame prostatico; palpazione della tiroide.

Test di laboratorio. Emocromo; analisi delle urine; glucosio e presenza di HbA1c (diabete); profilo lipidico; ormoni tiroidei; testosterone, LH, FSH. La prolattina va misurata se testosterone ridotto, con o senza riduzione dell’LH.

Integrità vascolare. Calcolo dell’indice pressorio brachio-penieno. Consiste nel rapporto tra pressione sistolica brachiale e peniena, con eco-color-Doppler. Il rapporto ha v.n. di 1; se < 0.7 è altamente suggestivo di impotenza vasculogenica.

Iniezione intracavernosa di PGE1 o papaverina. Terapeutico e diagnostico; fornisce una valutazione globale dell’integrità funzionale del pene in base alla dose del farmaco necessaria a ottenere una erezione sufficiente per la penetrazione, alla entità e durata del’erezione piena e all’eventuale presenza di recurvatio penis.

Eco-color-Doppler, cavernosografia, cavernometria.

Monitoraggio della tumescenza peniena notturna. La maggior parte degli uomini ha 3-6 erezioni durante il sonno, associate alle fasi REM. Si valuta frequenza, durata e grado di rigidità (RigiScan portatile). Ci aiuta a distinguere tra forma organica e psicogenica.

- Opzioni terapeutiche -

1. Risolvere la malattie alla base

2. Modificazioni dello stile di vita; riduzione del peso corporeo

3. Iniezione intracavernosa di sostanze vasoattive (PGE1, papaverina, fentolamina): sono molto efficaci nei soggetti in cui gli iPDE5 (inibitori della fosfodiesterasi-5) non hanno effetto o sono controindicati o provocano molti effetti collaterali (solo questa è l’indicazione). Effetti collaterali dipendono dal tipo e dalla quantità della sostanza iniettata; possono esserci ipotensione, elevazione enzimi epatici, cefalea; ematoma, tumefazione, fibrosi locale (a lungo termine). Possibile e grave è il priapismo (necessita di iniezione di agonista beta-adrenergico, o aspirazione diretta)

4. Somministrazione trans-uretrale di alprostadil

5. Vacuum-device: cilindro di plastica, pompa sottovuoto, benda elastica (max 30 minuti)

6. Trattamento chirurgico: rivascolarizzazione, obliterazione shunt-venosi, impianti chirurgici penieni. Le protesi peniena sono irreversibili: sebbene sia possibile la loro sostituzione, non sarà più possibile riacquistare la funzionalità presente prima dell’impianto, perché i cilindri inseriti all’interno dei corpi cavernosi distruggono il normale tessute erettile in maniera irreversibile. Sono di due tipi: malleabili e idrauliche. I dispositivi idraulici sono i più usati: sono composti da due cilindri espandibili, un serbatoio e una pompa ad azionamento manuale; garantiscono ottimi risultati sia estetici sia funzionali.

7. Terapia psicologica

8. Trattamento farmacologico sistemico:

• Se i livelli di testosterone sono bassi, si può somministrare testosterone. Oxandrolone e metiltestosterone: non possono essere usati come terapia a lungo termine (epatotossici, carcinoma epatico); fluoximesterone non può essere aromatizzato ad estrogeni (non protegge dall’osteoporosi). Patch cutanei di testosterone possono provocare dermatiti. Cambiamenti dell’umore sono associati ad iniezioni intramuscolo. Controindicazioni: carcinoma prostata, apnee notturne, policitemia vera, ipertrofia prostatica benigna sintomatica o severa, carcinoma della mammella.
• Agonisti dopaminergici possono essere utili per ridurre la concentrazione di prolattina.
• Inibitori della PDE5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil). Somministrati 1 ora prima dell’attività sessuale, hanno successo nell’80% degli uomini con DE organica. Gli effetti collaterali sono: mal di testa, flushing, dispepsia, nebbia blu nella visione (raramente determinano interruzione del loro utilizzo). Poiché causano vasodilatazione, sono controindicati nei soggetti che assumono nitrati. Il tadalafil ha una vita media lunga, ed è sconsigliati nei soggetti che possono soffrire di angina nelle successive 72-96h. Grande attenzione nei soggetti con infarto miocardico, stroke, ipotensione a riposo, classi III e IV NYHA, angina instabile. Sono metabolizzati dal fegato (CYP3A4).
• Bloccanti dei recettori adrenergici (yohimbina, apomorfina). L’apomorfina è un agonista dopaminergico ad azione centrale sui recettori D2 a livello del nucleo paraventricolare ipotalamico; l’effetto pro-erettogeno compare dopo 20 minuti, e l’attività dura 3-4h. Ha effetto facilitante l’eiaculazione (talora induce eiaculazione precoce) per azione dopaminergica centrale e periferica. La yohimbina è un antagonista dei recettori a1 e a2-adrenergici, ad azione periferica e centrale.
• SSRI (antidepressivi di nuova generazione, inibitori selettivi del reuptake di serotonina) in caso di eiaculazione precoce.

Caratteristiche farmacologiche di Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil

Reazioni avverse (effetti collaterali) e incidenza con l'uso di Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil

- Fonti -

• Endocrinologia clinica - Fabrizio Monaco - 3. ed. - Società Editrice Universo, 2005.

• Malattie del sistema endocrino e del metabolismo - Giovanni Faglia, Paolo Beck-Peccoz - 4. ed. - McGraw-Hill, 2006.
• Handbook of Diagnostic endocrinology - Hall, Nieman - 1. ed. - Humana Press, 2003.
• Endocrine secrets - McDermott - 5. ed. - Mosby Elsevier, 2009.
• Williams textbook of endocrninology - Kronenberg, Melmed, Larsen- 11. ed. - Saunders Elsevier, 2008.
• Malattie dei reni e delle vie urinarie - Schena, Selvaggi - 4. Ed. - McGraw-Hill, 2008