Ginecomastia: Cause e diagnosi

La ginecomastia è per definizione la presenza di tessuto mammario palpabile nell’uomo, dovuta a proliferazione benigna del tessuto ghiandolare. La ginecomastia va differenziata dall’accumulo di tessuto adiposo in sede mammaria. È generalmente la conseguenza dello squilibrio della azione o della produzione di androgeni ed estrogeni. La galattorrea è molto rara, anche nei soggetti con severa ginecomastia.

Clinicamente si presenta come un bottone palpabile di tessuto che si irradia a partire dalla regione areolare.
È generalmente asintomatica, e riscontrata solo per motivi estetici. Dolore o aumento della morbidezza significano un aumento veloce del tessuto mammario, e devono essere valutati.
La ginecomastia tende ad essere bilaterale, ma è anche possibile la forma asimmetrica (5-25%), generalmente preliminare alla ginecomastia bilaterale.




- Ginecomastia fisiologica -

Gli estrogeni sono presenti nel maschio. I testicoli producono direttamente meno del 15% degli estrogeni maschili, e la restante quota è dovuta alla conversione degli androgeni (di origine surrenalica e testicolare) ad estrogeni nel tessuto periferico (tessuto adiposo, fegato, cute): l'85% dell’estradiolo e il 90% dell’estrone prodotti derivano proprio dalla conversione di testosterone e androstenedione.

Esistono forme parafisiologiche di ginecomastia:

• Neonato (60-90%)
• Pubertà (60-70%)
• > 50 anni (20-50%)

La ginecomastia neonatale è dovuta al passaggio di estrogeni materni attraverso la placenta.
La ginecomastia puberale è invece dovuta ad una produzione di estrogeni che comincia prima della produzione testicolare di testosterone.
La ginecomastia dell’età avanzata è dovuta ad una ridotta produzione di testosterone, aumento di SHBG, e aumentata conversione ad estrogeni per aumento del tessuto adiposo, ad opera della aromatasi. Lo stesso meccanismo spiega perché la prevalenza della ginecomastia aumenta linearmente con il BMI (ginecomastia dell’obeso); il BMI correla con il rischio di ginecomastia e anche con il diametro del tessuto mammario (il peso corporeo è un buon predittore della quota di estrogeni prodotta nei soggetti obesi).

- Cause di ginecomastia non fisiologica -

La ginecomastia risulta da uno squilibrio tra gli effetti stimolatori degli estrogeni sulla proliferazione duttale, e gli effetti inibitori degli androgeni sullo sviluppo mammario. Questo squilibrio può essere dovuto a:

• Aumentata produzione di estrogeni (o precursori)
• Ridotta produzione di testosterone
• Aumentata conversione di androgeni ad estrogeni nei tessuti periferici

Altre cause possono essere: disfunzione della SHBG; insensibilità agli androgeni; sindrome di Klinefelter.

Inoltre ricordiamo le forme dovute a:

• Farmaci (10-20% dei casi)
• Ipogonadismo primario (10%)
• Tumori surrenalici o testicolari (3%)
• Ipogonadismo secondario, resistenza agli androgeni, malnutrizione, cirrosi, abuso di alcol, malattie renali, iperplasia surrenalica congenita, tumori extragonadici, ipertiroidismo (10%)

Cause di ginecomastia

Cause di ginecomastia

Farmaci. Sono numerosi quelli che possono determinare ginecomastia; alcuni hanno effetti steroidei diretti (contraccettivi orali, digitalici), altri attraverso meccanismi non noti; il ketoconazolo riduce la biosintesi degli androgeni; lo spironolattone, flutamide, ciproterone acetato, bicalutamide: riducono azione degli androgeni. Numerose creme cosmetiche e lozioni contengono estrogeni. Altre fonti di estrogeni sono carne e latte.
Nella tabella sottostante è presente un elenco più completo dei farmaci potenzialmente causa di ginecomastia.

Farmaci che possono causare ginecomastia

Tumori testicolari. Tumori a cellule germinali possono produrre la gonadotropina corionica umana (hCG), che stimola le cellule del Leydig a produrre estradiolo. I tumori a cellule del Leydig e del Sertoli possono produrre direttamente estradiolo.

Tumori extragonadici. Tumori pancreatici, gastrici, polmonari; carcinoma a cellule chiare renali (produce hCG); epatomi (aumentata attività della aromatasi).

Tumori surrenalici e iperplasia congenita surrenalica. C’è aumentata produzione di androstenedione, che è convertito ad estrone.

Malattie epatiche. Il catabolismo dell’androstenedione è ridotto, e quindi aumenta questo substrato per la aromatasi. Inoltre c’è ipotrofia testicolare e quindi ridotta produzione di testosterone.

Forma familiare. Compare ginecomastia pre-puberale, correlata a disordini autosomici dominanti o X-linked. Un esempio, sono i maschi con la sindrome da eccessiva attività periferica della aromatasi (caratterizzata da: alti livelli di estradiolo, ginecomastia prepubere, aumentata età ossea, bassa statura).

Insensibilità agli androgeni. Sono comprese due malattie:

• Sindrome di Morris (insensibilità totale agli androgeni)
• Sindrome di Reifenstein (insensibilità parziale agli androgeni)

- Approccio diagnostico -

Anamnesi ed esame obiettivo permettono di individuare nel 30% dei casi la causa della ginecomastia.
Negli adolescenti non c’è motivo di prendere in considerazione test di natura endocrinologica, a meno che la ginecomastia non perduri per più di 2 anni.
Al contrario, un aumento della massa mammaria, con aumento della sua morbidezza, in soggetti di età superiore ai 20 anni, necessita di valutazione endocrinologica.

Iter diagnostico di una ginecomastia

Anamnesi. Prendere in considerazione le seguenti variabili:

Età, presenza sintomi tiroidei, durata allargamento, assunzione farmaci, abuso di alcol, altre malattie, stato nutrizionale, recenti cambiamenti di peso, valutazione della progressione puberale, eventuale impotenza e calo della libido.

Esame obiettivo. Valutare:

Caratteristiche tessuto mammario, irregolarità, eccentricità, valutazione dei testicoli (forma ed asimmetria), valutazione dell’addome (fegato, ascite, spider naevi), caratteristiche sessuali secondarie, stato tiroideo, segni di eccesso di cortisolo.

Test di laboratorio.

Valutazione enzimi epatici, urea, creatinina, TSH, testosterone totale e libero; androstenedione, estradiolo, hCG, LH, FSH. Se hCG e/o estradiolo sono elevati, si consiglia di fare una ecografia testicolare (per escludere un tumore testicolare). Analisi del cariotipo per escludere la sindrome di Klinefelter.

- Diagnosi differenziale -

Va fatta essenzialmente con il carcinoma mammario.
Il cancro della mammella è raro nell’uomo (0.1-1% dei casi di tumore alla mammella sono presenti nell'uomo). Il rischio aumenta nei soggetti con sindrome di Klinefelter, e nei parenti di donne con carcinoma della mammella; il rischio relativo di cancro mammario aumenta negli uomini con ipogonadismo primario, e con l‘iperestrogenismo (ma il rischio assoluto resta basso); altro fattore di rischio è l‘obesità. Non è chiaro il rapporto del cancro mammario negli uomini con la ginecomastia.
È generalmente unilaterale, non dà dolore, alla palpazione si presenta duro. Possono comparire ulcerazioni, fissurazioni, eccentricità del capezzolo.

Fonti

• McDermott, M.T. & ScienceDirect (Online service) (2005). Endocrine secrets. Elsevier Mosby
• Kronenberg, H.M., Melmed, S., Polonsky, K.S. & Larsen, P.R. (2007). Williams textbook of endocrinology, 11th edition