Pancreatite cronica: anatomia patologica, fisiopatologia, eziologia, clinica, diagnosi, complicanze, terapia

La pancreatite cronica è caratterizzata e definita da un danno irreversibile del pancreas, e dallo sviluppo di evidenza istologica di infiammazione e fibrosi, e successivamente distruzione della componente endocrina ed esocrina.



Epidemiologia. La pancreatite cronica è stata dimostrata nella 0.04-5% delle autopsie, ma il danno anatomo-patologico non correla strettamente con le manifestazioni cliniche.
L’incidenza della pancreatite cronica alcolica è 7-10  / 100’000 anno; la sua prevalenza è 27.4 / 100’000.
La prognosi è variabile, con una sopravvivenza a 10aa del 70%, e a 20aa del 45%.
M > F (9:1).

• Abuso alcol = 90%
• Abuso sigarette = 80%

Anatomia patologica

Le varie cause eziologiche della pancreatite producono un quadro tra loro simile. Nelle fasi precoci il danno è variabile; è presente fibrosi interlobulare, che si estende al sistema duttale; le aree di fibrosi sono infiltrate da linfociti, plasmacellule e macrofagi.
I dotti possono contenere plugs di materiale proteico eosinofilo.
Gli isolotti di Langerhans sono lesionati solo nelle fasi tardive della malattia. Talora è possibile osservare aree con le caratteristiche della pancreatite acuta (edema, infiammazione acuta, necrosi grassa).
Col progredire della malattia, la fibrosi aumenta, con maggiore coinvolgimento dei dotti, che appaiono in parte stenotici, in parte dilatati.
I plugs proteici possono andare incontro a calcificazione, ed ostruire i dotti di maggiori dimensioni.

Fisiopatologia. Sono state avanzate diverse teorie per spiegare la patogenesi della pancreatite cronica.

• Ductal obstruction hypothesis: l’evento più importante è la formazione dei plugs proteici, e la loro successiva calcificazione. L’abuso cronico di alcol porta alla secrezione di un succo pancreatico ricco in proteine, denso e povero in bicarbonati. Questo favorisce la precipitazione proteica, con ostruzione dei piccoli dotti, e lesioni a monte. Questi cristalli proteici sono stati dimostrati in varie forme di pancreatite cronica (alcolica, tropicale, ereditaria, idiopatica). La LITOSTATINA è una proteina secreta nel succo pancreatico che inibisce la precipitazione di carbonato di calcio. Nei pazienti con pancreatite cronica calcifica è stata dimostrata una riduzione dei livelli di litostatina (forme: alcolica, ereditaria, ipercalcemica, tropicale).
• Toxic-methabolic hypothesis: secondo questa ipotesi, l’alcol (o uno dei suoi metaboliti) determina un danno diretto a livello delle cellule duttali e delle cellule acinari. In particolare la formazione di ROS porta alla perossidazione dei lipidi di membrana. L’alcol inoltre determina un aumento di secrezione del tripsinogeno (in eccesso rispetto all’inibitore dell’attivazione del tripsinogeno).
• Necrosis-fibrosis hypothesis: ripetuti episodi di pancreatite acuta con necrosi (grassa) cellulare, portano alla progressiva sostituzione delle aree necrotiche con aree di fibrosi. Questa teoria spiega la patogenesi della pancreatite cronica da alcol, spesso preceduta da ripetuti attacchi di pancreatite acuta da alcol. Spiega inoltre la patogenesi della pancreatite cronica ereditaria.

Etiologia e meccanismi

Alcol. L’alcol è responsabile del 70-90% delle pancreatiti croniche nel mondo Occidentale. Solo il 5-15% degli alcolisti cronici sviluppa pancreatite cronica (questo significa che esistono altri cofattori: dieta ricca in proteine e lipidi, scarso apporto di vitamine antiossidanti, fumo, mutazioni CFTR, mutazioni gene del tripsinogeno). Spesso in questi soggetti sono presenti episodi di pancreatite acuta alcolica (secondo alcuni studi, al primo attacco di pancreatite acuta alcolica è già possibile individuare una pancreatite cronica alcolica). Spesso gli episodi di pancreatite acuta sono clinicalmente silenti o subclinici.

Pancreatite tropicale. È diffusa in India, Africa, Sud-Est asiatico, Brasile. Nel 90% dei casi, i pazienti hanno meno di 40aa.
Calcoli pancreatici sono presenti nel 90% dei casi, che determinano dilatazione a monte, atrofia e fibrosi del tessuto acinare.
La patogenesi è stata correlata all’eccessivo uso di Cassava (Tapioca), radice di una pianta che contiene sostanze ossidanti, e determina deficienza di micronutrienti.

Pancreatite ereditaria. Patologia rara, a trasmissione AD con penetranza dell’80%. Esordisce con ripetuti attacchi di pancreatite acuta nell’infanzia.

Fibrosi cistica. Non tutte le mutazioni portano a pancreatite cronica.

Pancreatite cronica ostruttiva. L’ostruzione del dotto pancreatico principale da parte di tumori, angiomi, cisti, o stenosi della papilla di Vater possono causare pancreatite cronica.
Ostruzione può anche essere determinata da una cisti post-pancreatite acuta. Così anche il pancreas divisum.

Pancreatite autoimmunitaria. Aggressione dell’epitelio delle cellule duttali da parte di linfociti, per espressione aberrante di antigeni HLA-II. Vi è flogosi ed edema, con occlusione del lume e ostacolo al deflusso; formazione di plugs proteici e calcificazioni. La flogosi è multifocale, non omogenea; frequente l’associazione con altre patologice digestive autoimmuni (CSP, CBP, RCU, MC).

Miscellanea.

• Pancreatite autoimmune
• Iperlipidemia
• Iperparatiroidismo (pancreatite cronica calcifica)
• Radioterapia
• Pancreatite cronica postnecrotica
• Pancreatite cronica idiopatica
• A insorgenza giovanile (20aa; M=F)
• A insorgenza tardiva (56aa; M=F)

Presentazione clinica

Dolore addominale. Il dolore limita l’assunzione di cibo e riduce l’appetito, contribuendo allo stato di malnutrizione. Causa riduzione della qualità di vita, ed è un rischio potenziale per l’abuso di analgesici narcotici.
Viene generalmente avvertito in corrispondenza dell’epigastrio, irradiato posteriormente. È profondo e penetrante, associato eventualmente a nausea e vomito.
Non tutti i pazienti hanno dolore; inoltre in alcuni casi, ripetuti attacchi di dolore da pancreatite acuta, precedono la cronicizzazione del dolore; in altri casi nasce direttamente cronico.
Sovrapposizione di episodi di pancreatite acuta possono riesacerbare il dolore (MECCANISMI: ischemia tissutale, aumento della pressione sulla capsula o sui dotti, infiammazione neurale, infiammazione retro peritoneale)

Steatorrea e perdita di peso. La steatorrea non insorge finché è presente più del 10% di pancreas esocrino funzionante; è quindi una caratteristica di malattia in fase avanzata.
Pazienti con maldigestione di grassi, lipidi e proteine, presentano diarrea e/o perdita di peso. Talora questi pazienti sono iperfagici.
Deficit di vitamina D è frequente (osteopenia e osteoporosi). Le vitamine idrosolubili sono invece assorbite, a meno che non sia alcolista, con deficit anche di vitamina B12.

Diabete mellito. Gli isolotti di Langerhans appaiono piuttosto resistenti alla pancreatite cronica, ma nelle fasi avanzate, c’è distruzione anche di esse. Sussiste deficienza di insulina, ma anche di glucagone, per cui non c’è secrezione di glucagone in caso di ipoglicemia.

Fase precoce:

• Dolore ricorrente, evocato da assunzione di alcol, pasti grassi e/o abbondanti
• Dolore cronico che richiede analgesici maggiori

Fase tardiva:

• Scomparsa delle crisi dolorose
• Comparsa di mal digestione, insufficienza esocrina ed endocrina

Complicanze

• Pseudocisti
• Cisti
• Stenosi del coledoco intra-pancreatico (ittero)
• Fistole cutanee (dopo chirurgia)
• Ipertensione portale distrettuale, emorragie digestive
• Adenocarcinoma pancreatico (forma avanzata)

Diagnosi

Esami di laboratorio. È possibile dosare gli enzimi pancreatici sierici, ed effettuare test di funzione pancreatica, diretti ed indiretti.

• Dosaggio enzimi pancreatici sierici: amilasi, lipasi, tripsina, elastasi-1, isoamilasi pancreatiche (ricorda che amilasi è prodotta anche da altri tessuti)
• Iperglicemia
• Test di funzione pancreatica diretti: sondaggio duodenale, analisi del succo pancreatico
• Test di funzione pancreatica indiretti: dosaggio dei grassi fecali (sensibile solo nelle forme severe di malattia, non specifico; utile nel monitoraggio della terapia enzimatica sostitutiva); test della chimotripsina fecale (seguendo una dieta abituale, si esaminano 100mg di feci in 10mL di solvente; si centrifuga e dopo incubazione si misura questo enzima, che sarà ridotto in caso di pancreatite cronica)

Esami strumentali.

• Rx addome: calcificazioni radiopache
• Ecografia: calcificazioni intraduttali; valutazione della fibrosi del parenchima; valutazione delle complicanze; dilatazione dotti pancreatici; margini irregolari; modificazioni dell’ecostruttura
• TAC: ha le stesse indicazioni della ecografia, ma è più sensibile; è inoltre utile nel sospetto di una neoplasia
• ERCP
• MRCP

Terapia

Gli obiettivi della terapia medica sono:

• Lenire il dolore: astensione completa dall’alcol; somministrazione di enzimi pancreatici esogeni, che determinano increzione di colecistochinina e quindi messa a riposo funzionale del pancreas
• Correggere il malassorbimento: modificazioni dietetiche (pasti piccoli e frequenti; riduzione lipidi; diete ipercalorica e iperproteica), somministrazione di enzimi pancreatici ed esogeni
• Correggere l’insufficienza endocrina

Gli enzimi pancreatici somministrati sono:
> 30’000 unità di lipasi
> 10’000 unità di tripsina
La somministrazione avviene prima dei pasti; occorre evitare l’assunzione di fibre, e bisogna assumere antisecretivi (altrimenti l’acidità gastrica distrugge gli enzimi).